De brief begint met een dankbetuiging, waarin Paulus de Tessalonicenzen prijst voor hun geloof en hun goede reputatie. Hij herinnert hen aan de tijd dat hij bij hen was, en onderstreept nog eens de oprechte bedoelingen waarmee hij hun het geloof verkondigd heeft: niet om er zelf beter van te worden, maar vol zorg voor het welzijn van de nieuwe gemeente. Hierna roemt Paulus de gemeente opnieuw om hun geloof en hun volharding in tijden van vervolging. Juist vanwege die vervolging wil hij graag de gemeente bemoedigen, en is hij benieuwd naar hun lot. Inmiddels heeft hij van Timoteüs kunnen horen dat het hun goed gaat.
Paulus gaat in hoofdstuk 4 van de brief in op een concrete vraag vanuit de gemeente: wat is het lot van de gelovigen die zijn gestorven? Paulus stelt hen gerust: ook de overledenen zullen eeuwig leven.
Hoofdstuk 5 is een oproep tot waakzaamheid en borduurt voort op de thematiek van hoofdstuk 4. Paulus waarschuwt ervoor dat het einde onverwacht zal komen, en dat de gemeenteleden dus te allen tijde daarop voorbereid moeten zijn. Hij gebruikt in dit gedeelte de beeldspraak van dag-nacht en waken-slapen. Ten slotte volgen er nog enkele aanwijzingen voor het leven in de gemeente, een bede en de afsluiting van de brief.